全新E级长轴版装备的全新驾驶辅助系统与安全系统将车辆的安全性、舒适性和驾驶辅助功能拥有了更高的标准。主动式制动辅助系统带横向行人车辆探测（Active Braking Assist with cross-traffic function）能够在存在碰撞风险时向司机发出警告，在紧急制动时作出适当配合，并在必要时自动实施制动。除了移动较慢、正在停车或已经停好的车辆以外，它还能检测到从车辆前方危险区域横向穿过的行人。

　　其中包含以下安全配置

座椅脉冲侧碰预防性安全系统（PRE-SAFE®）：这一系统是驾驶辅助套装增强版的一部分。如果系统发现即将发生侧面碰撞，它会通过预防的方式使驾驶或副驾驶向侧向移动，远离危险的碰撞区域。为此，系统会在瞬间给即将遭受撞击一侧的前座靠背侧垫中的空气腔充气，从而增加驾乘人员与车门之间的距离，同时减轻驾乘者承受的撞击力。

多向遥控泊车 (Remote Parking Pilot)：借助这一系统，驾驶者首次能够利用智能手机应用来遥控车辆进出车库与停车位，这令驾驶者即便在泊车空间非常紧张的情况下，依然可以轻松上下车。

几何多光束LED大灯，每个大灯均带有84个独立控制的高性能LED以自动照亮路面，其光线的分布精度可控，堪称无与伦比；亮度极强但又不会令其他道路使用者感到刺眼。位于LED灯组前的智能格挡使得左右大灯的光线分布可实现单独控制，并迅速地不断适应变化的路况。此外，智能照明系统（Intelligent Light System）在近光及远光模式下的所有功能均能以纯数字方式调控，首次摒弃了机械式连接。这一系统包括全球首项纯电子式主动照明功能。

智能领航（DRIVE PILOT）：这一系统的出现代表了梅赛德斯-奔驰在自动驾驶领域迈出了全新的一步。智能领航限距功能（Distance Pilot DISTRONIC）适用于高速公路及乡村道路。它不仅能令车辆自动与前车保持合理距离，还首次实现了让车辆以最高210公里/小时的速度跟随前车。这使得驾驶者更为轻松：他们在正常行驶状态下不再需要操作制动或油门踏板，同时在车辆轻微转向时也将得到驾驶引导系统有力且及时的辅助。即便是在较为缓和的弯道上，这一系统也同样适用。在车速不超过130公里/小时的情况下，驾驶引导系统的另一项独有特性是，在车辆密集状况下，即使道路标线不清晰或完全没有标线（如道路施工路段），该系统也能在探测到相邻行驶的车辆并进行连续主动干预。尤其是在拥堵时，该系统令保持安全驾驶变得更为容易。

主动式制动辅助系统带横向行人车辆探测 (Active Braking Assist with cross-traffic function)：与标准版本相比，这一系统对于车辆和行人的速度限定值范围有所扩大。此外，它可以在拥堵情况下检测到出入口匝道的横向车流，且当驾驶者未能就当前情形作出响应，就会自动实施制动干预。这一系统还创下了另一项“第一”该系统能够检测出拥堵车流末尾处的危险情况并及早启动自主制动。因此，它可以在车速不超过100公里/小时的情况下完全避免事故，或在更高车速时显著减轻事故的严重程度。