一如外观造型的家族化设计，这一代的E级车内空间，同样也与旗舰相近，坐进车内，首先感受到的是梅赛德斯-奔驰在经典的豪华氛围中导入了更丰富的科技元素。从驾驶座舱看过去，最引人注目的，就是前仪表总成设计，横贯的显示屏有着惊人的宽度。它由两块12.3英寸高分辨率的彩色显示器构成，这一设计在同级别车型中堪称独树一帜。两块显示屏在整体玻璃护屏的保护下实现了浑然一体的效果。左侧显示器执行的是仪表盘功能，它为驾驶者提供所有相关信息。而右侧显示器则令车内驾乘者更为方便地了解当前车内信息娱乐及舒适功能的状态。这一全新的控制显示概念将人体工程学、操作便利性及安全性作为主要考虑因素。而对于全液晶仪表盘，驾驶者可在经典、运动及前卫三种不同风格之间进行个性化选择。

此外，方向盘感应触控板也是在量产车中首次亮相。这一功能可对水平及垂直刷屏动作做出准确的响应，使驾驶者在双手无需离开方向盘的同时动动手指就可轻松控制整个信息娱乐系统。整个车机系统相比于上一代车型，有了很大飞越。在手机支持下，汽车行驶过程中可远距离与其它车辆进行信息交流，实现及时且有效提示驾驶者前方的交通状况或障碍物的存在的情况。这意味着在进入危险路段前（如前方路段有抛锚车、前方地区暴雨或路段结冰等），驾驶者可更早地接到预警。而国产的E级不仅可以通过奔驰自己的APP让手机与车辆互联，还可以有中国特色的利用微信与车辆进行位置导航上的交互。与此同时，通过车内按键接入Call Center等待时间也减少了50%左右。

与S级相同的波浪型线条连贯主副驾驶座前台下缘，同时与左右车门内饰顺畅衔接，勾勒出游艇式的环绕视觉效果。而中控屏幕下缘的圆形四孔出风口，中央扶手前面的空调控制面板，等一系列内饰设计依旧让人感受到E级的美好。

车内采用了大量实木饰板，门饰板及腰线采用的真皮材质更是体现了梅赛德斯-奔驰对细节与品质的一丝不苟。作为全系车型的标准配置，仪表台均由ARTICO 带缝线皮革包裹，只是尺寸过于宽的屏幕发热量较大，设计时不得不在中控台上方留有散热的格栅。在没有选装后排多媒体控制系统的情况下，豪华型的后排中央扶手也只有储物盒而已，后排乘客只能控制后排和后侧窗遮阳帘、天窗遮阳帘。内饰照明全面采用LED光源，环境氛围照明系统可提供64种色彩选择，为乘客带来了丰富的个性化选择。置身其中，前后上下均被色彩全方位笼罩，营造出的车内舒适氛围令人印象深刻。

座椅设计符合奔驰一贯的高水准与高质感，轮廓精心雕琢且符合人体工程学，坐垫的伸缩是一体化设计并且可调范围很大。后排座椅的造型更适合两人乘坐，这一代长轴距E级的后排座椅明显加高了不小，较高的坐姿虽然能给后排乘客很好的视野，但也牺牲了不少头部空间。前后同时坐下两名181cm的乘客都没有问题，后排的腿部空间也不用担心，只是坐在后面头顶确实有些压抑。